新冠疫情將一些技術領先的疫苗企業推到了前臺，2009年注冊于天津濱海新區的康希諾生物（6185.HK，688185.SH）便是其中一家。
自新冠疫情以來，康希諾生物的新冠疫苗研發工作一直處于全球第一梯隊。該公司與軍事科學院研究員、中國工程院院士陳薇團隊合作開發的基于SARS-CoV-2原始毒株的重組新型冠狀病毒疫苗（5型腺病毒載體）（Ad5-nCoV），于2020年3月16日在全球率先開展臨床研究。2021年2月25日，該款疫苗獲得國家藥監局批準附條件上市。
時間撥回2021年6月。彼時中國已附條件上市多款新冠疫苗，而輝瑞/BioNTech、莫德納也已經向全球展示他們各自mRNA新冠疫苗的優秀的保護力和安全性。“這代表著mRNA技術路線通過新冠疫苗產品走通了，這個時候我們堅定了把當時也在做的mRNA技術平臺向外擴展的信心。”近日，康希諾生物副總裁、康希諾生物（上海）有限公司總經理劉健在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者專訪時如是表示。
劉健表示，由于mRNA技術在國內非常前沿，康希諾生物決定要選址在國內生物醫藥產業和人才的高地，來打造這一關鍵技術平臺。去年6月有了這一意向，開始各地考察；7月23日，康希諾生物（上海）有限公司在上海注冊，緊接著的2021年8月18日，康希諾（上海）生物科技有限公司（下稱“康希諾（上海）”）在上海自貿區臨港新片區注冊成立。
康希諾（上海）是康希諾生物在臨港生命藍灣設立的研發產業化基地，注冊資金4.37億元。該公司承載著康希諾生物新技術平臺產業建設的核心戰略，主要圍繞mRNA平臺技術，開展預防性疫苗及非疫苗產品管線的工藝開發、中試放大以及臨床、商業化產品的規模生產等。
談及落地臨港的原因，劉健說出多個理由：臨港管委會的高效服務，臨港新片區生物醫藥產業氛圍好、企業集聚度高，人才和產業政策好……“綜合考慮后，我們選擇了上海臨港。就在正式簽約落地臨港2個月后，我們就第一次真正認識到了臨港的高效率。”
“臨港速度令人印象深刻”
2021年10月，康希諾（上海）與其他23個生物醫藥產業重點項目一起，簽約落戶臨港新片區，項目落地于臨港新片區生命藍灣臨港智造園十期。彼時，十期的廠房還在建造中。
“當時公司已正式立項開發這款全新的新冠mRNA疫苗，明確了項目時間表，同時市場對創新疫苗的需求十分強烈，這個項目很注重速度和效率。如果從頭拿地開工建設，需要的時間太長，所以我們就直接購買了標準定制化廠房。”
康希諾生物在生命藍灣購置三棟定制廠房，建筑面積約1.7萬平米，開展建設康希諾（上海）mRNA疫苗研發及產業化項目，預計投資10億元以上。
臨港新片區管委會方面表示，為了能盡快把廠房交付給康希諾，包括臨港新片區管委會和生命藍灣園區的各方，為項目成立了專班小組全程服務，全力協調保障廠房早日建成交付。
最終，在正式簽約后不到2個月，也就是2021年11月底，康希諾定制廠房正式交付，成為智造園十期最早交付的廠房。“提前完成了我們的需求，這是我們第一次認識到臨港的高效率。”劉健談道，這一過程令其印象深刻，“整個智造園十期里面，我們三棟樓的進展速度最快，最先封頂。”
項目廠房原計劃在今年3月開始大規模裝修和建設，疫情迫使該計劃中斷。值得關注的是，今年的4月5日，康希諾生物公告披露，公司收到國家藥監局核準簽發的《藥物臨床試驗批件》，公司在研產品新型冠狀病毒mRNA疫苗的臨床試驗申請獲得批準。
“5月就要正式啟動Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗，所以我們十分關心臨港項目的復工時間。”劉健表示，這關系到產品商業化時間，廠房復工迫在眉睫。
了解到康希諾實際困難后，臨港管委會積極協調園區和屬地建管部門、防疫部門，多次組織專題會研究復工路徑。最終，康希諾在指導下完善防控實施方案，工地實現提前復工。
劉健介紹，“盡管疫情耽誤了3個月，這2個月又疊加高溫影響，但是我們現在整體的速度在往前搶，爭取能夠彌補回來1個月。”上述項目原計劃在9月底完工，現爭取在11月底前建設竣工、投入使用。
實際上，對于疫苗研發和生產企業來說，這樣的“臨港速度”是“剛需”。
康希諾生物團隊從著手重組新型冠狀病毒疫苗（5型腺病毒載體）研發到該疫苗獲得國家藥監局批準附條件上市，正好歷經400天。康希諾生物董事長兼首席執行官宇學峰博士此前在回首這400天時曾如此表述，“可以說這一段時間我們過的是‘007’，每天從凌晨到凌晨，因為我們白天要做自己的事，晚上基本上都是國際電話會議，除了干這一件事兒以外真的是沒有一點空閑的時間。”
mRNA新冠疫苗已進入Ⅱ期臨床試驗
康希諾生物位于臨港新片區的mRNA研發產業化基地，包含一條年產能2億劑的生產線和一條年產能1000萬劑的中試線。
劉健介紹，生產線將用于新冠mRNA疫苗的商業化生產，這是目前的重心。此外，中試線將為其他小規模產品生產和合作開發做預留，具備一定的靈活性和想象空間。
實際上，對于mRNA技術平臺，康希諾生物早有布局。
宇學峰曾介紹，在2020年初，康希諾生物團隊做出新冠疫苗項目立項決定之后，曾猶豫用什么樣的技術路線去做。“我們有很成熟的腺病毒載體技術平臺，并且已經在此基礎上研發了多個疫苗。當時我們還有另外一種想法，能不能做mRNA疫苗？實際上我們在mRNA疫苗上投入了幾年的時間，也有一定的基礎。”
最終，通盤考慮產品的穩定性、可及性，以及團隊的熟悉程度，康希諾生物當時選擇把主要精力放在腺病毒載體疫苗上。而康希諾生物和陳薇院士團隊此前已經合作開發了重組埃博拉病毒病疫苗（腺病毒載體），并于2017年10月獲國家藥監局批準新藥注冊申請。
“我們優先開發腺病毒載體平臺的新冠疫苗產品，因為之前有過埃博拉疫苗產業化的基礎，但是與此同時我們mRNA平臺也沒有停滯。”劉健說道。
從技術路線來看，現有疫苗可分為一、二、三代技術路線。陳薇院士此前曾介紹，“最早的完整病原體滅活疫苗到重組蛋白疫苗，再到核酸疫苗，細胞免疫是越來越強，這是它們比較大的特點。細胞免疫不是對特別的表位，而是多個表位，免疫的持久性更好，在變異性方面也有更好的抵抗力。”
總體而言，mRNA技術具有研發周期短、擴產容易、可作用于細胞內外靶點、表達多種蛋白、不進入細胞核、無需體外表達和純化等特性。基于此技術研發的mRNA疫苗利用編碼抗原的信使RNA，通過特定的遞送系統使細胞攝取并表達編碼抗原，從而引起體液和細胞介導免疫反應。
需要重視的是，mRNA疫苗的研發僅需在成熟技術平臺上更換抗原序列，因此在針對突發傳染病等方面有巨大優勢。
康希諾生物官網介紹，公司已經在mRNA合成和遞送技術上布局多年，圍繞人才、平臺、產業化等領域，進行了專利、工藝、mRNA序列設計等多方面進行開發和儲備，并已申請多項關于mRNA疫苗設計和新型遞送系統設計的專利。康希諾生物建立的mRNA技術平臺，擁有自主設計、開發的序列優化，可得到影響穩定性的關鍵位點及有效提高抗原表達量的最優序列，CMC工藝簡練，利于產業化。
mRNA技術現已成為康希諾生物五大核心技術平臺之一。“作為一家疫苗企業，康希諾已經搭建完成多個創新技術平臺，比如腺病毒載體疫苗技術平臺、合成生物學技術平臺、蛋白結構設計和重組技術平臺、制劑技術平臺，現在又包括mRNA技術平臺。”劉健補充道，“mRNA技術是整個生物醫藥界最關注的一個領域，所以康希諾對此是很重視的。”
劉健表示，目前公司在研的新冠mRNA廣譜疫苗已進入Ⅱ期臨床試驗，目前進展情況比較理想。
劉健還透露，“目前來看，這款疫苗在Ⅰ期、Ⅱ期臨床研究中副反應非常小。”據康希諾8月3日披露的投資者關系活動記錄，公司的mRNA新冠疫苗已經進入臨床Ⅱ期階段，當前推進進度符合預期，未來會根據疫情情況、國家免疫策略、評審機制等，進行下一階段工作的規劃，同時評估及討論臨床Ⅲ期的可行性及具體臨床方案。
劉健對澎湃新聞記者表示，公司針對新冠病毒變異株制定了疫苗的開發策略，并進行相關的開發立項。“同時，針對帶狀皰疹、流感等，我們也同步在開展產品管線布局。”
今年6月，康希諾生物團隊在《新興微生物和感染》雜志也發表了相關論文，基于mRNA技術路線的mRNA-Beta和mRNA-Omicron疫苗的臨床前研究結果表明，康希諾生物新型冠狀病毒mRNA疫苗具有較強的免疫保護能力，可有效應對不同新冠病毒變異株。兩劑mRNA-Beta可誘導出針對原始株和Beta變異株廣泛的保護效果。同時，采用mRNA-Omicron作為加強針，不管是對mRNA-Beta進行同源加強，還是對康希諾生物重組新型冠狀病毒疫苗克威莎?進行異源序貫加強，均可顯著提高對四種毒株，尤其是對Omicron變異株的中和抗體水平，提供持久的高效保護。
“不只是康希諾的mRNA技術平臺”
在劉健看來，康希諾布局臨港，既是一個新的技術平臺和一個新的疫苗產品的建立和開發，同時也是公司未來基于mRNA平臺向各類產品和業務拓展的重要一步，“臨港項目對整個康希諾生物來講意義重大。”
然而，該平臺未來的作用發揮不止于康希諾內部。劉健談到，當時公司在設計年產能1000萬劑中試線時就考慮到，“某種意義上，我們可以去跟很多同行業企業或者研發型公司進行合作。”
劉健表示，就公司未來在臨港甚至上海的發展而言，“一方面我們自己要進行自主創新，另一方面我們也秉持開放包容的態度，希望能夠和更多的優秀團隊合作，加快開發更多新的產品。”這也是康希諾選擇來到上海落地臨港的原因之一，“這里生物醫藥的產業聚集度高，人才的聚集度高。”
劉健強調，“不是所有企業都需要漫長的‘從0-1’的過程，往往都是一個‘加和’的過程，這樣才能加快整個行業的發展。”
“遞送系統是整個mRNA技術平臺的核心，這方面我們會持續傾注大量研發資源。”劉健透露，“康希諾正在對新型的遞送系統進行優化改良，目前已經取得了一定的進展。”
劉健還表示，目前上海公司組織架構已基本搭建完成，主要的研發、生產、質控、工程、運維等人員已全部到位。
值得一提的是，盡管從2020年開始，國內就有mRNA新冠疫苗進入臨床試驗，但截至目前尚未有產品真正獲批。
對于國內在這場疫情中疫苗技術的迭代更新，劉健表示，“mRNA產品代表著新產品和新技術，在這個技術路線上歐美國家走的快一些，但我們相信國內很快也會有數據完整、工作完備的產品開發出來。”
目前，從全球范圍來看，新冠病毒持續突變，BA.4/BA.5已成為主流毒株，免疫逃逸能力也在不斷提升。康希諾生物表示“公司提前布局了可以激發黏膜免疫的新型吸入式疫苗的開發，同時也在探索二價疫苗的開發，不僅限于腺病毒載體技術平臺，也在基于mRNA技術平臺進行候選疫苗的開發。”
